药理学第十九单元抗动脉粥样硬化药讲义

本章重点是： HMG-CoA还原酶抑制药、贝特类药理作用及临床应用。

　　本章难点是：调血脂作用机制。
　　血脂及其分类
　　三酰甘油（TG）
　　总胆固醇（TC），又分为胆固醇酯（CE）和游离胆固醇（FC）。
　　极低密度脂蛋白（VLDL）：是动脉硬化危险因素。
　　中间密度脂蛋白（IDL）：有致动脉硬化作用。
　　低密度脂蛋白（LDL）：是引起动脉硬化脂蛋白。
　　高密度脂蛋白（HDL）：是抗动脉硬化脂蛋白。

第一节　HMG-CoA还原酶抑制药——他汀类

　　【药理作用】
　　1.调血脂作用——不是降血脂升HDL，降LDL,VLDL,TC。 
　　羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶是肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶，抑制此酶可阻止HMG-CoA生成甲羟戊酸，并减少内源性胆固醇合成。
　　他汀类具有羟甲基戊二酸基团，与HMG-CoA的化学结构相似，其与 HMG-CoA还原酶的亲和力高出数千倍，对该酶产生竞争性的抑制作用，使肝脏胆固醇合成减少，造成血浆低密度脂蛋白 （LDL）及中间密度脂蛋白（IDL）的消除增加。胆固醇合成减少也可使体内极低密度脂蛋白（VLDL）合成减少。
　　
　　胆固醇合成原料、部位及限速酶
　　2.非调血脂作用
　　改善血管内皮功能；抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移；减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成 ；抗炎作用；抑制血小板聚集和提高纤溶活性等。
　　【临床应用】
　　主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂血症。
　　也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。
　　对病情较严重者可与胆汁酸结合树脂合用。
　　他汀类亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、心脑血管急性事件的预防及器官移植后的排异反应和骨质疏松症等。
　　【不良反应】
　　大剂量应用时出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应；偶见有无症状性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶升高，
　　孕妇及有活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。原有肝病史者慎用。

第二节　贝特类

　　【药理作用】
　　贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。
　　调血脂作用为降低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C，升高HDL-C，但是各种贝特类的作用强度不同，吉非贝齐、非诺贝特和苯扎贝特的作用较强。
　　非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同发挥抗动脉粥样硬化的效应。 
　　【调血脂作用机制】
　　①抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL；②增强LPL（脂蛋白酯酶）活化，加速CM和VLDL的分解代谢；③增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆向转运；④促进LDL颗粒的清除。
　　另外，贝特类具有降低某些凝血因子的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）的产生等非调血脂作用。
　　【临床应用】
　　用于原发性高TG血症，对Ⅲ型高脂血症和混合型高脂血症有较好的疗效。亦可用于伴2型糖尿病的高脂血症。
　　1.HMG—CoA还原酶抑制剂药理作用为
　　A.抑制体内胆固醇氧化酶
　　B.阻断HMG—CoA转化为甲羟戊酸
　　C.使肝脏LDL受体表达减弱
　　D.具有促进细胞分裂作用
　　E.具有增强细胞免疫作用

『正确答案』B