药理学第四单元抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药讲义

考什么？

1.易逆性抗胆碱酯酶药作用机制、药理作用、新斯的明的临床应用。

2.难逆性抗胆碱酯酶药毒理作用机制、急性中毒。

3.胆碱酯酶复活药碘解磷定的药理作用及临床应用。

最重点是什么？新斯的明临床应用。

最难点是什么？抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药作用机制。

第一节 易逆性抗胆碱酯酶药

一、作用机制

多数易逆性抗胆碱酯酶药分子结构中含有带正电荷的季铵基团和酯结构，如新斯的明以季铵阳离子与胆碱酯酶（AChE）的阴离子部位结合。同时其分子中的羰基碳与AChE酯解部位的丝氨酸羟基形成共价键，生成新斯的明与AChE的复合物，酶的活性暂时消失。


二、药理作用
1.眼 本类药物结膜用药产生瞳孔括约肌和睫状肌收缩，导致瞳孔缩小和调节痉挛，使视力调节在近视状态，使升高的眼内压降低 。
2.胃肠道 新斯的明可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，还可促进小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出。
3.骨骼肌、神经肌肉接头 大多数强效抗AChE药对骨骼肌主要作用是通过其抑制神经肌肉接头AChE，但亦有一定的直接兴奋作用。
4.其他作用 低剂量的抗AChE药即可增敏神经冲动所致的腺体分泌作用。还可引起细支气管和输尿管平滑肌纤维收缩。

三、新斯的明临床应用
1.治疗重症肌无力
常规治疗药物，用来控制疾病症状。一般口服，危重者皮下或肌内注射。
2.腹气胀和尿潴留 新斯的明兴奋胃肠道及膀胱逼尿肌，促进排气排便，可用于手术后及其他原因引起的腹气胀及尿潴留。
3.阵发性室上性心动过速 新斯的明通过其拟胆碱作用使心室率减慢。
4.用于非除极化型肌松药如筒箭毒碱中毒时的解救。
小结：新斯的明药理作用、临床应用

第二节 难逆性抗胆碱酯酶药

【毒理作用机制】
有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷酰化AChE，该磷酰化酶不能自行水解，从而使AChE丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。
有机磷酸酯类中毒机制

胆碱酯酶会发生“老化”，即生成更稳定的单磷酰胆碱酯酶。此时即使用胆碱酯酶复活剂，也难以使胆碱酯酶复活。
【急性中毒】
1.M样症状——胃肠蠕动加快、二便过于通畅、缩瞳——心动过缓——分泌旺盛等。
表现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁、瞳孔缩小、视物模糊、心动过缓、血压下降、出汗、流涎、流泪、呼吸道分泌物增加、肺部湿性啰音、呼吸困难、发绀等。
2.N样症状
①激动N1受体引起心动过速、血压升高；
②激动N2受体出现肌肉震颤、抽搐等。
3.中枢症状
先兴奋后抑制，表现躁动不安、失眠、谵语、昏迷、窒息、血压下降、呼吸抑制。

第三节 胆碱酯酶复活药——碘解磷定

一、药理作用
进入体内，带有正电荷的季铵氮与酶的阴电子以静电引力相结合，形成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定的复合物，此复合物进一步裂解为磷酰化碘解磷定，使胆碱酯酶游离出来，恢复其水解乙酰胆碱的活性。


二、临床应用
主要用于中度、重度有机磷酸酯类中毒解救。
＊无效：乐果。
＊疗效好：内吸磷（1059）、对硫磷（1605）马拉硫磷（3911）
稍差：敌百虫、敌敌畏