医学免疫学第六单元补体系统讲义

本章根据大纲需要掌握的内容有：
　　补体的概念
　　命名
　　组成
　　激活途径
　　调节
　　生物学功能
　　1.补体概念：
　　具体看一下：
　　1）来源
　　2）性质：
　　3）含量/分子量： 
　　补体系统组分约占血清总蛋白的：10%
　　最能有效证明先天性补体成分缺陷的实验是血清总补体活性定量。
　　血清中补体C3含量最高，主要来源于单核巨噬细胞
　　C1q分子量最大，
　　补体D分子量和含量最低
　　物理性质： 
　　4）生物学效应特点：
　　补体不仅仅参与非特异性防御反应，而且也参与特异性免疫应答。
　　补体介导的炎症效应即可有益于机体清除外来性抗原，又可能对自身组织造成损伤。所以补体也参与免疫病理反应。
　　5）引起补体成分下降的因素：来源减少（补体合成不足，，去路增加（有补体成分消耗过多，，补体成分大量丢失） 
　　6）补体含量增加可见于：
　　2.补体系统组成：
　　按其生物学功能：分补体系统由补体固有成分、补体调节蛋白和补体受体组成。
　　（1）固有成分：包括14种糖蛋白
　　（2）以可溶解性或膜结合形式存在的补体调节蛋白：
　　可溶解性：
　　膜结合形式：
　　（3）受体成分：
　　定义：
　　补体受体（CR）指的是细胞膜上存在的能和补体活性分子相结合的糖蛋白。多种，重点阐述一下补体受体CR1-4
　　CR1-4, 
　　等
　　大家重点掌握：CR1-4
　　1.CR1（I型补体受体）
　　2.CR2（II型补体受体）：
　　以上两种在B细胞表面标志上有详细阐述，这里不重复了。
　　3.CR3（III型补体受体）:=CD11b/CD18
　　4.CR4（IV型补体受体）属于整合素家族成员=CD11c/CD18
　　3.补体的激活途径：
　　生理情况下，血清中大多数补体成分均以无活性酶前体形式存在。
　　在某些活化物的作用下，或在特定固相表面，
　　补体各成分依次激活。
　　当前一组分被激活时即具备裂解下一组分的活性，
　　形成一系列放大的级联反应。
　　依据起始顺序不同补体激活过程分三条途径:
　　（一）经典途径：是抗体介导的体液免疫应答的主要效应方式，
　　参与的是特异性免疫应答反应。
　　1.补体经典激活途径：
　　激活剂：
　　激活条件：
　　激活过程
　　1.C1:由C1q,r,s组成的六聚体
　　依赖于Ca2+结合的非活性大分子。
　　识别阶段：C1酯酶形成：（C1s，谐音：指示）
　　抗原抗体结合后，抗体构想发生改变，使FC段补体结合部位暴露，补体C1q之结合并被激活过程为补体激活的启动或识别。（所以经典途径中首先和免疫复合物结合的补体成分是C1q）抗原抗体复合物结合C1q活化化C1r。C1r活化C1s, 活化后的C1S有酯酶活性，称为酯酶。
　　2.活化阶段：C3转化酶和C5转化酶形成：
　　形成C4b2b C3转化酶（名称一定记住），裂解C3
　　C4b2b3b C5转化酶（名称一定记住），裂解C5，
　　3.膜攻击阶段：膜攻击复合物形成：
　　C5转化酶裂解C5
　　C5b 吸附细胞表面，结合C6,C7成C5b67，再结合C8,和数个C9成为C5b6789n为膜攻击复合物MAC，C9多聚体呈管状嵌入细胞膜，形成跨膜孔道，裂解细胞。
　　所以：整个补体经典激活途径的顺序依次是C142356789,
　　C5b6789n（膜攻击复合物n=12-15个C9,细胞毒作用，溶菌作用，杀菌作用
　　（二）MBL途径（甘露糖结合凝集素途径）
　　MBL激活途径：
　　是由于MBL和细菌甘露糖残基和丝氨酸蛋白酶结合启动激活补体的途径。
　　启动剂：炎症期产生的蛋白和病原体结合,它不依赖抗原-抗体复合物的形成
　　1）MBL：
　　2）MBL复合物：包含有MBL,MASP-1（MBL相关的丝氨酸蛋白酶-1）， MASP-2（MBL相关
　　的丝氨酸蛋白酶-2） （注意MASP才具有酶的活性，而不是MBL）
　　MASP和C1r，C1s类似
　　激活过程：（和经典途径相比少C1，多MBL,MASP，后续过程一致）
　　1）MBL和微生物表面的糖类配体（甘露糖、岩藻糖和N一乙酰葡糖胺等）结合
　　2）激活的MASP-1,MASP-2发挥作用：MASP-1直接切割C3 ;MASP2裂解并活化C4
　　和C2分子，形成C4b2b
　　3）后续过程同经典途径。
　　这里再次强调一下：MBL和C1q类似；MASP，和C1r,s类似。除MBL,MASP代替C1外，其后过程同经典途径
　　（三） 旁路（替代）途径
　　是指不经过C1,C4,C2活化，而是在B，D,P因子参与下直接由C3b 和激活物结合启动补体的酶促连锁反应，产生一系列生物学效应和最终发生细胞溶解作用的补体活化途径。该途径不依赖特异性抗体的形成，在感染早期发挥作用。
　　记住：激活过程（和经典相比，少C1,4,2多B,D,P）所以不影响补体旁路途径的激活成分就是C1,4,2
　　激活剂：
　　1.酵母多糖,细菌脂多糖（LPS），葡聚糖（注意甘露聚糖是MBL途径激活剂。不要混淆了。）
　　2.凝聚的IgA,IgG4,E（年龄是旁路）为补体活化提供接触表面（保护面，保护中间产物不被调节因子灭活）。
　　1）启动剂： 
　　正常生理条件下，C3可以被血液，体液中的蛋白水解酶少量裂解
　　或者，C3可自发水解生成C3a和C3b，若乘积在自身细胞表面则被调节蛋白迅速被灭活，
　　若沉积在微生物表面微生物缺乏调节蛋白。和B因子形成稳定的C3b B,进而形成具有酶活性的C3b Bb
　　所以严重的反复的感染被大量消耗的补体成分为C3
　　2）C3（C3bBb）转化酶的形成：
　　B因子在D因子作用下裂解Ba,Bb, Bb和C3b结合形成C3bBb，
　　C3bBb需和P因子结合才稳定（C3bBb和P
　　因子结合可以显著延长半衰期。）。
　　3）C5转化酶形成：C3转化酶裂解更多C3, 再和C3bBb结合形成C3bnBbP
　　(C3bBb3b(或称C3bnBb,C5转化酶).C3bBbP
　　4）后续过程同经典途径。
　　5）注意，旁路途径还有旁路途径的正反馈放大机制（和经典不同，经典是限制级联反应）
　　C3bBb催化产生的C3b 分子继续参加旁路激活途径，和B因子结合，并继续产生更多的C3转化酶。
　　小节：可见三条补体激活途径的共同点是：膜攻击复合物的形成及其溶解细胞的作用相同。　　
　　（四）三种途径在生物学功能上的分工角色如何？
　　（五）补体调节因子的调控
　　 1.血浆中的可溶性调节分子:（以下为六种常见的）
　　包括C1酯酶抑制物或称C1抑制分子（C1INH）：
　　过敏毒素灭活剂（过敏毒素灭活因子）AI
　　I因子（C3b灭活因子）
　　H因子（C3b灭活促进因子）
　　C4结合蛋白C4bp
　　S蛋白（膜攻击复合物抑制因子）
　　先来看
　　C1酯酶抑制物或称C1抑制分子（C1INH）（调节经典途径）：
　　在遗传性血管神经性水肿的病人体内C1INH缺乏。
　　遗传性血管神经性水肿:为常染色体显性遗传病。由于C1酯酶抑制因子缺乏，不能有效地抑制C1活化，使C1酯酶持续过度裂解底物C4,C2产生大量C2a所致。C2a为小分子激肽样物质，能使毛细血管通透性增加，引发局部皮肤黏膜出现炎性水肿。
　　过敏毒素灭活剂（过敏毒素灭活因子）AI
　　I因子（C3b灭活因子）（调节经典，旁路途径）
　　H因子（C3b灭活促进因子）（调节旁路途径）
　　（注意：H单个的作用主要是辅助I裂解C3b，C4b。H和I因子共同作用抑制C3,C5转化酶）
　　C4结合蛋白（C4bp,（调节经典途径）
　　S蛋白（膜攻击复合物抑制因子）（经典途径：调节膜攻击复合物）
　　干扰C5b67（C567）和细胞膜结合。此外，调节膜攻击复合物的还有C8bp同种限制因子（HRP）MIRL（膜反应性溶解抑制物），保护素（CD59）
　　P因子（备解素）（调节旁路途径）正向调节作用
　　2.存在于细胞膜上的调节分子
　　膜辅助蛋白MCP
　　和C3b或C4b结合，促进I因子对C3b，C4b 的裂解灭活。
　　衰变加速因子DAF（CD55）（经典，旁路两种途径同时调节）
　　阻止经典和旁路途径的C3转换酶和C5转化酶的装配：
　　和C2竞争结合C4b，抑制C4b2b形成
　　和B竞争性结合C3b，抑制C3b Bb形成
　　促进已经形成的C3转化酶自身衰变，防止宿主细胞不会由于补体激活而被溶解破坏。
　　同种限制因子HRF（C8结合蛋白C8bp）
　　和C8结合，抑制C9的结合及聚合。
　　所以能阻止膜攻击复合物形成的补体调节分子是S蛋白和同种限制因子
　　CD59,保护素
　　膜反应性溶解抑制物MIRL
　　小节：
　　1.抑制MAC形成的补体调节因子，它们同时也是具有保护机体正常组织细胞免遭补体介导的损害作用：MIRL（膜反应性溶解抑制物），保护素（CD59）,C8bp（HRP），S蛋白（膜攻击复合物抑制因子）
　　2.既参与旁路途径，又参与经典途径调节的是：DAF（=衰变加速因子=CD55,）CR1（CD35）,I（C3b灭活因子）等
　　3.抑制经典途径C3转化酶形成的补体调节因子包括：：DAF（=CD55=衰变加速因子）,CR1（CD35）,I（C3b灭活因子）,C4bp,MCP（膜辅助蛋白）,
　　（六）补体的生物学功能
　　我们已经知道，
　　补体系统是非特异性免疫的重要组成部分（旁路和MBL途径），
　　同时也参与特异性免疫（经典途径）。它主要作用如下：
　　1.溶菌，溶细胞，溶病毒：调理和免疫粘附作用
　　A.补体的免疫调理作用：
　　B.补体的免疫粘附作用：（清理细菌或免疫复合物）
　　4.免疫调节作用：
　　5.炎症介质作用。
　　C.C2a有激肽样作用：小血管扩张，通透性增加,引起炎性渗出和水肿 
　　D.C3a，C4a,C5a,过敏毒素作用，肥大细胞，嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组织胺等血管活性介质，引起血管扩张，通透性增强等炎症反应（记住是增强不是抑制）。使平滑肌收缩和支气管痉挛等症状。其中C5a 作用最强，C5a>C3a>C4a
　　E.C3a，C4a，C5a,C567（C5b67）的趋化作用，吸引炎症细胞（中性粒细胞，单核巨噬细胞等）向补体激活的炎症区域游走和积聚，释放炎症介质，增强炎症反应。如临床上：血液透析时出现嗜中性粒细胞聚集的最直接的原因是C5a 产生。