医学免疫学第十七章肿瘤免疫讲义

一、肿瘤抗原
　　1.肿瘤抗原和肿瘤标志的定义：
　　1）肿瘤抗原：
　　2）肿瘤抗原产生的分子机制有：
　　3）肿瘤标志：
　　4）理想的肿瘤标志物应该具备的条件：
　　常用的肿瘤标志物有：
　　2.肿瘤抗原的分类：
　　1）根据特异性分：
　　肿瘤特异性抗原TSA/肿瘤特异性移植抗原TSTA/排斥抗原TRA：
　　像化学或物理，生物（病毒因素）诱生的肿瘤抗原，自发肿瘤抗原多属于此类。
　　肿瘤特异性抗原的特点有：
　　B.肿瘤相关抗原（TAA）（又称为肿瘤共同抗原）：
　　特点：
　　分类：
　　1.胚胎抗原：包括分泌性抗原如AFP。另一种是和肿瘤细胞膜有关的抗原如CEA癌胚抗原（和结肠癌密切相关）。
　　2.组织特异性抗原（分化抗原）：
　　3.其他肿瘤相关抗原：
　　4.根据生成及其诱发的原因分：
　　1）物理因素诱发的肿瘤抗原
　　2）化学物质诱发的肿瘤抗原
　　3）病毒因素诱发的肿瘤抗原（肿瘤抗原表现为免疫交叉反应）：
　　示例：
　　肝癌相关的病毒：
　　人乳头瘤病毒HPV：
　　人类T细胞白血病病毒-1（HTLV-1）和成人T淋巴细胞白血病发生有关。
　　如SV40病毒转化细胞表达的抗原是T抗原，人腺病毒诱发肿瘤表达的抗原是EIA抗原。
　　检测体内相应的病毒抗体可以辅助肿瘤的诊断
　　4）胚胎性抗原：
　　5）自发肿瘤抗原：
　　机体抗肿瘤免疫的效应机制：
　　细胞介导的免疫是抗肿瘤免疫的主要效应机制，体液免疫因素通常仅在某些情况下起协同作用，有时甚至促进肿瘤生长（像增强抗体，封闭抗体等就能有助于或促进肿瘤生长。）。
　　细胞介导的抗肿瘤免疫：（复习性质。）
　　（一）特异性细胞免疫效应：CTL，LAK，TIL
　　1.细胞毒性T淋巴细胞（也就是CD8+CTL）是主要的重要的抗肿瘤效应细胞，能特异性溶解相应抗原。
　　2）CTL杀伤肿瘤细胞有MHC限制性，
　　3）肿瘤细胞表面分子协同刺激信号象MHCI，B-7，FasL,CD40L等降低可以使肿瘤逃避机体免疫监视。
　　4）CD4+TH细胞起辅助作用，在维持对肿瘤细胞免疫应答的免疫记忆中起重要作用。）
　　5）CTL杀伤肿瘤细胞的过程：三个阶段
　　效-靶结合阶段：
　　致死性攻击阶段：有两种途径
　　1）分泌途径：
　　2）非分泌途径：
　　3）靶细胞凋亡的主要途径之一。
　　靶细胞裂解阶段：
　　2.LAK细胞和TIL细胞（属特异性细胞免疫）：
　　（二）非特异性细胞免疫：TCRγδ细胞；NK细胞；吞噬细胞（活化的单核巨噬细胞+中性粒细胞）
　　活化巨噬细胞的杀瘤机制有三种模式：
　　（1）巨噬细胞介导的肿瘤细胞毒作用（MTC）：
　　（2）ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）
　　（3）CDCC依赖补体的吞噬作用：
　　（4）单核细胞活化后可分泌多种活性细胞因子调节促进抗肿瘤效应：IL12，和TNF的抗瘤作用比较重要。
　　小节：具有免疫监视作用的细胞是NK细胞和活化的巨噬细胞；他们同时也是抗肿瘤第一道防线的两类细胞
　　5.中性粒细胞（非特异性肿瘤杀伤细胞，功能和效应机理和单核巨噬细胞有许多共同之处。）：
　　体液免疫介导的抗肿瘤免疫：（宿主内抗肿瘤抗体最可能直接针对的是病毒抗原）
　　1.淋巴细胞依赖性抗体LDA：
　　2.嗜细胞性抗体：IgG1/G2,ADCC作用
　　3.补体依赖细胞毒性抗体：IgM.
　　4.封闭抗体：通过抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体（如转铁蛋白受体），抑制肿瘤生长区分开来
　　5.增强抗体：在某些情况下，肿瘤特异性抗体非但不能杀伤肿瘤细胞，反而会干扰特异性细胞免疫应答对肿瘤细胞的杀伤作用，这种具有促进肿瘤生长作用的抗体被称为增强抗体。
　　注意封闭抗体和增强抗体都是利于肿瘤生长的抗体。

　　二、影响有效抗肿瘤免疫应答的因素（肿瘤逃逸机制）：包括宿主因素和肿瘤细胞因素。
　　（一）宿主因素
　　1.免疫耐受和免疫抑制：
　　1）免疫耐受：
　　2）免疫抑制：
　　2.宿主体内封闭因子（可以是可溶性肿瘤抗原，抗肿瘤抗体，肿瘤的抗原-抗体复合物）的作用：
　　（二）肿瘤因素
　　1.肿瘤细胞产生免疫抑制性物质
　　1）细胞因子：
　　2）游离肿瘤抗原：大量脱落的抗原在肿瘤周围形成抗原烟雾，使肿瘤细胞得以逃脱体内免疫效应的攻击。
　　这叫肿瘤细胞抗原遮盖。
　　2.肿瘤细胞表面分子表达改变：
　　1）MHCI类分子表达下降或缺失
　　2）肿瘤表面协同刺激分子/受体表达降低或缺失：
　　（其中大家尤其要注意黏附分子如ICAM-1，IFA-3的丢失和免疫效应细胞的无反应性有关。）
　　3）特定的HLA-A等位基因丢失：
　　4）肿瘤细胞抗原加工途径改变或抗原呈递细胞功能缺陷：
　　5）Fas反击：肿瘤细胞表达大量的FASL，
　　或者不表达FAS分子
　　3.免疫选择和抗原调变，肿瘤细胞“漏逸”：
　　1）免疫选择：
　　2）抗原调变：
　　3）肿瘤细胞“漏逸”：

　　三、肿瘤免疫治疗：生物疗法的核心方法。非特异性免疫治疗（如卡介苗BCG治疗肿瘤，OK432治疗肿瘤也是非特异性激活抗肿瘤免疫应答），特异性免疫治疗（主动，被动疗法）特点有：能清除少量游离的肿瘤细胞；对于晚期的实体肿瘤疗效有限；可提高肿瘤综合免疫效果。
　　（一）细胞因子疗法：
　　1.和肿瘤治疗有关的细胞因子：
　　（二）（被动免疫）过继性细胞免疫治疗AIT：（如输注IL-2和LAK细胞为常考内容）
　　（三）（被动免疫）抗体及其偶联物的抗癌疗法
　　1.免疫导向治疗（特异性体液免疫）：利用亲肿瘤物质（目前用的较多的是抗肿瘤特异性抗体，或抗体分子的Fab段）为载体，可能会对正常组织有非特异性损伤。可分为：免疫放射疗法；免疫化学药物疗法；免疫毒素疗法（免疫毒素是同抗原特异性免疫球蛋白结合的毒素：如单克隆抗体结合的蓖麻毒素，细菌外毒素如白喉毒素，假单胞菌外毒素）。
　　2.新型抗体：一般为基因工程抗体，包括嵌合抗体，重构型抗体和单链抗体。
　　（四）肿瘤特异性主动免疫治疗（ASI）--给肿瘤患者输入具有免疫原性的各种形式的肿瘤疫苗，必须包含能激活保护性免疫应答的肿瘤抗原。
　　（五）基因治疗：通过外源基因导入人体以纠正内在基因缺陷的疗法。
　　1.细胞因子基因治疗：IL2，协同IL12可增强CTL，NK，LAK，TIL，单核巨噬细胞等杀伤活性，IL2还可以用于恶性黑色素瘤的治疗。IL2可以全身大剂量单独使用，肿瘤局部使用，基因治疗。
　　2.增加肿瘤细胞免疫原性的基因治疗：
　　3.抑癌基因及癌基因反义物基因治疗：将基因导入肿瘤细胞
　　4.造血干细胞基因治疗：保护机体免受放，化疗损伤。