医学免疫学第四单元免疫细胞讲义

根据考纲，这部分重点要掌握以下几个方面的内容
　　1.重要的免疫细胞（如：T，B，NK，APC重要抗原呈递细胞）概念
　　2.表面标志
　　3.分类
　　4.生物学功能。
　　先看一下
　　（一）参加固有性免疫应答的免疫细胞。
　　γδ+T细胞的分布，表面标志
　　主要分布：在外周血中占总T细胞的1%-5%
　　主要的表面标志为：CD2+，CD3+，CD4-，CD8-
　　γδT细胞生物学效应和识别特点
　　NK细胞（自然杀伤细胞）
　　NK细胞生理
　　NK细胞的表面标志（包括CD16，56，45；活化受体KAR和抑制受体KIR）
　　1）.NK表面标志为：TCR-mIg-CD3-CD4-CD56+CD16+.，
　　2）.CD16=FcγRIII,
　　CD16分子
　　CD45
　　4）NK细胞受体：
　　（一）NK细胞表面识别HLAI类分子的活化或抑制性的受体
　　（二）NK细胞表面识别非HLAI类分子的杀伤活化的受体
　　NK细胞表面识别HLAI类分子的活化或抑制性受体：包括KLR杀伤细胞凝集素样受体和KIR杀伤细胞免疫球蛋白样受体。
　　NK细胞的生物学作用：免疫监视和免疫调节功能
　　1.免疫监视功能：
　　NK细胞杀伤靶细胞有哪两种方式？
　　1）直接接触杀伤
　　（1）通过NK细胞和靶细胞的直接接触，依赖粘附分子的相互接触：
　　NK细胞的淋巴细胞功能相关抗原1 LFA-1，淋巴细胞功能相关抗原2LFA-2（=CD2）
　　分别和靶细胞的ICAM1，LFA3（CD58）结合，
　　（1）释放颗粒酶和穿孔素蛋白，破坏靶细胞。
　　（2）表达FASL和分泌TNFα，IFNγ，IL2等细胞因子杀伤靶细胞。
　　（2）ADCC作用杀伤
　　首先介绍一下
　　1）具有IgG的Fc受体的细胞有：中性粒细胞，单核巨噬细胞，NK细胞，嗜酸性细胞，B细胞
　　2）ADCC细胞：能发挥ADCC作用的细胞包括：中性粒细胞，单核巨噬细胞，NK细胞，嗜酸性细胞。
　　3）ADCC效应：通过ADCC作用 NK细胞活化，杀伤靶细胞。
　　3.免疫调节功能：
　　（2）促进NK细胞活性的免疫分子是：IL2，IL12，IFNγ（强调一下IL2还可增强CTL杀伤活性）
　　（二）参加适应性免疫应答的细胞。以T,B和APC为重点。
　　T淋巴细胞 
　　1.来源胚肝或骨髓始祖细胞在胸腺微环境的作用下分化成熟的淋巴细胞。注意胸腺是T细胞百分率最高的部位。
　　2.T细胞的表面标志（重点和难点） 
　　1）T细胞的主要表面标志及其意义
　　T细胞的主要表面标志包括
　　T细胞抗原受体TCR细胞因子受体有丝分裂原受体
　　LFA-1,（淋巴细胞功能相关抗原1） LFA-2（淋巴细胞功能相关抗原-2=CD2）,
　　CD3,
　　CD4,CTLA4细胞毒T细胞抗原4，CD40L
　　CD8
　　CD28
　　其中CD3和CD4抗原都存在于TH1和TH2细胞上
　　其中，CD3和TCR表达于全部成熟T细胞
　　CD28（表达于活化T细胞表达于活性细胞如Th和CTL细胞
　　表达于所有成熟T细胞表面的CD分子：CD2,3, TCR ，CD28
　　T细胞表面标志的详细分析如下
　　（一）T细胞抗原受体TCR 
　　◇概念：属于T细胞特征性标志，TCR和BCR,抗体FAB段 一样，是属于T细胞表面能够特异性识别和结合抗原表位的结构。
　　◇分类：
　　（1） TCRαβ：TCR大多数由αβ两条肽链组成，为TCRαβ异二聚体配体：TCRαβ的配体是抗原多肽-MHC复合物（识别的为抗原肽线性决定簇） 既识别抗原肽表位，也识别MHC分子（具有MHC限制性）。
　　（2） TCRγδ：少数由γδ肽链组成
　　TCRγδ能直接识别抗原，识别抗原不具有MHC限制性。
　　◇TCRαβ特点： 
　　（1） 同IG有同源性，属IG超家族
　　（2） TCR两条肽链胞质区很短，不能传递信号，必须与CD3结合才能把TCR识别抗原所产生的活化信号由CD3分子转导到T细胞内部。
　　（3） 注意指的是TCRαβ多样性（TCRγδ多样性有限。）编码V区基因重排，即V区胚系基因片段组合拼接导致了TCRαβ的多样性。
　　（二）CD3: 本身无配体
　　1.结构：CD3分子具有五种肽链：γ、δ、ε、ξ和η。形成γε、δε、ζζ/ζη三种二聚体。
　　2.作用：
　　同T细胞抗原受体（TCR）以非共价键结合，形成TCR-CD3复合受体， 稳定TCR的作用，将TCR同抗原结合产生的活化第一信号传递到细胞内。具体而言，是CD3胞内区的免疫受体酪（lao）氨酸活化基序ITAM，负责传导TCR识别抗原的信号
　　（三）CD4分子：
　　单体肽链，表达TH1，2细胞表面，配体为MHCII-抗原肽,MHCII分子可以作为T淋巴细胞活化的标志分子。
　　结合.T细胞识别抗原的共受体。直接传导第一刺激信号或促进传导TCR-CD3复合体介导的第一信号。
　　同时是HIV病毒受体。
　　（四）CD8分子：
　　主要表达在TC（CTL：细胞毒T细胞）和TS（抑制性T细胞）细胞表面，配体为MHCI-抗原肽。
　　T细胞识别抗原的共受体。直接传导第一刺激信号或促进传导TCR-CD3复合体介导第一刺激信号。
　　注意CD4和CD8是区分T细胞功能性亚群的标志。虽然大部分CTL表达CD8,但部分CD4+T细胞也具有细胞毒作用。
　　（五）协同刺激分子：包括T细胞的4种协同刺激分子（主要导致第二信号的活化）和B细胞的1种协同刺激分子：
　　先看T细胞的4种协同刺激分子：包括（LFA1，LFA2=E2=CD2=绵羊红细胞受体，CD28，CTLA4（细胞毒T细胞抗原4）=CD152）
　　1.协同刺激分子LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原-1）：配体是（细胞间粘附分子1，2，3）ICAM-1，2，3,作用是促进T细胞和靶细胞之间的相互作用。
　　2.协同刺激分子LFA-2（淋巴细胞功能相关抗原-2）（= CD2= E 受体=绵羊红细胞受体）表达在全部T细胞,，配体是淋巴细胞功能相关抗原3LFA3（=CD58） 
　　作用是介导T细胞旁路激活途径及效应阶段的激活途径。作为一种免疫粘附分子发挥生物学作用。形成E花环。（要注意和EA花环的EAC花环区别，一会讲B细胞标志的时候还会提醒大家）
　　3.协同刺激分子CD28：配体为B7-1/-2（= CD80/86） CD28
　　4.CTLA-4（=CD152）：又称细胞毒T细胞抗原4。和CD28的配体一样都为B7-1/-2 （CD80/86）,为T细胞活化的抑制信号。
　　B细胞活化的协同刺激分子CD40L （gp39）：配体为B细胞上的CD40,是B细胞活化的第二信号，完成抗体的类别转换；；T细胞激活后可表达CD40L，IL2R。要和MHCII分子可以作为T淋巴细胞活化的标志分子区分开来。
　　小结：以上五种协同刺激分子参与细胞活化的第二信号。
　　（六）丝裂原受体：包括CONA（刀豆蛋白A），PHA（植物血凝素），PWM（美洲商陆）受体，注意美洲商陆PW同时也是B细胞的丝列原成分）
　　配体分别为：
　　（1）PHA（植物血凝素）
　　（2）CONA（刀豆蛋白A）,
　　（3）PWM（美洲商陆）
　　丝裂原受体功能：能促进T细胞增殖，用于检测T细胞功能。
　　（七）细胞因子受体：配体为细胞因子。调节T细胞功能。
　　T细胞上的表面标志还可以参照下表进行加强记忆：根据表格再加上口决应该比较容易记忆了。
　　
　　（八）T细胞亚群和他们的功能：
　　T细胞根据不同的分类方法可分为不同亚群
　　1.根据是否接受抗原刺激可将T细胞分为：初始，记忆T细胞,效应T细胞
　　（1）初始T细胞：Tn（ T cell）:未受抗原刺激表达的CD45RA的成熟T细胞，TCR结构表现为高度异质性。
　　（2）记忆T细胞：由初始T细胞分化。是一群在抗原驱动下发生寡克隆扩增，TCR结构相对均一并具有识别抗原特异性的T细胞群体，参与增强的再次免疫应答，表达CD45RO分子
　　（3）效应细胞：直接发挥效应的细胞。根据功能又将效应细胞分为：TH（包括TH1，TH2，TH3），CTL（包括CTL1，CTL2），Tr细胞。
　　Tr细胞：参与免疫应答的负调节及在自身免疫耐受中发挥作用。通过分泌IL-10通过抑制巨噬细胞间接抑制TH1细胞分泌IL2，IFNγ等。
　　2.按照TCR肽链组成不同，将T细胞可以分为
　　（一）TCRαβ+T细胞
　　（二）TCRγδ+T细胞。（特点见参与固有性免疫应答的细胞，这里不再重复了）
　　我们来看TCRαβ+T细胞
　　识别APC或MHC-抗原肽。识别有MHC限制性，抗原识别受体具有多样性（注意和TCRγδ+T不同，TCRγδ+T细胞的抗原识别受体有限），发挥适应性免疫功能。
　　在将分类前请大家参照下面两图形结合我讲解的内容，这样不容易混乱
　　
　　αβ+T细胞再根据CD分子表达不同，又可分为CD8+T和CD4+T细胞
　　（一）CD8+T细胞：
　　MHCI类分子，识别提呈内源性抗原肽，为CD8+T细胞识别，CD8+T细胞分化为细胞毒性T细胞CTL）
　　（二）CD4+TH细胞：主要为免疫辅助作用。
　　MHCII类分子，识别提呈外源性抗原肽，为CD4+T细胞识别，CD4+T细胞分化为辅助性T细胞TH
　　具体的抗原的提呈过程见本章的抗原呈递细胞APC部分
　　先看
　　（一）CD8+T细胞
　　CD8+T细胞：按照功能分，可分为CTL和CD8+抑制性T细胞TS。
　　1.CD8+细胞毒性T细胞CTL：
　　CD8是Tc和Ts细胞表面特异分化的抗原。强调一
　　点CD8除了存在于CTL上，还存在于Ts细胞表面。
　　所以单抗-CD8可以用来鉴定TS/CTL。
　　表型：TCRαβT细胞的亚群之一。表型为CD3+CD8+CD4-
　　分类：CTL细胞可分化为Tcl和Tc2，他们分泌细胞因子各不同，Tcl与Thl相似；Tc2与Th2相似。
　　生物学作用：
　　免疫调节作用：分泌细胞因子
　　免疫效应作用：参与细胞免疫应答（其它参与细胞如：APC，TDTH）：能特异性介导靶细胞裂解和凋亡。
　　（1）杀伤特点：特异性杀伤/特异性细胞毒/直接杀伤/MHCI限制性
　　（2）CTL杀伤机制：通过释放穿孔素，分泌颗粒酶，颗粒溶解素，FAS/FASL机制使细胞凋亡或坏死。IL2可增强CTL杀伤活性。
　　（3）在此我们总结一下杀伤细胞。
　　常见的能杀伤靶细胞的细胞有：TH1/（TDTH）,CTL. γδT细胞（因为它的效应细胞也是CTL）。NK.单核巨
　　噬细胞。
　　1.可以分泌穿孔素颗粒酶的细胞是：NK,CTL，γδT细胞（因为它的效应细胞也是CTL）
　　2.具有非特异性杀伤作用的细胞是：NK细胞，单核吞噬， 
　　3.具有特异性杀伤作用的细胞是： CTL；（TH1）TDTH
　　2）CD8+抑制性T细胞TS：分泌抑制性细胞因子，抑制T细胞功能（同CD4+抑制性T细胞TS。）
　　再看
　　（二）CD4+T细胞：
　　TH细胞生理： 
　　T细胞约占外周淋巴细胞总数的65-75%（T65：75），
　　在外周血中CD4+T细胞约占T细胞总数的65%。
　　TCRαβT细胞的亚群之一。表型为CD3+CD4+CD8-
　　记住CD4是TH1和TH2细胞表面特异分化的抗原。
　　按照功能或分泌的细胞因子谱分可分为：
　　（1）辅助性T细胞CD4+TH：包括TH1，TH2，TH3
　　1）TH1细胞：
　　是效应细胞，拥有两种角色：
　　CD4+TH1细胞，
　　主要介导细胞免疫应答（CD4+TH1）。抗细胞内寄生微生物细胞免疫效应功能。能活化巨噬细胞。介导的炎症特点是以淋巴细胞和单核巨噬细胞浸润为主的慢性渗出性炎症反应，超敏反应。当然它还可诱导B细胞活化，辅助抗体生成，分泌调理性抗体。
　　CD4+TDTH，
　　介导迟发性超敏反应（CD4+TDTH）时称为迟发型超
　　敏反应T细胞CD4+TDTH（又称炎性细胞）
　　ü TH1 细胞/TDTH 细胞/炎症T细胞/迟发型超敏反应细胞分化过程及释放的细胞因子？
　　活化的CD4+T0细胞通过IL-12作用后分化
　　为TH1细胞，释放IL-2,IL12,IFNγ,TNF，
　　FasL
　　2）TH2细胞：
　　ü 生物学功能：
　　免疫效应作用：CD4+TH2细胞主要介导体液免疫应
　　答或速发型超敏反应。抗胞外寄生微生物，产生中和抗体，
　　中和毒素
　　免疫调节作用：但分泌细胞因子作用TH1细胞，两者细胞因子有拮抗作用。可见，T细胞还具有免疫调节作用诱导B细胞增殖分化
　　üTH2细胞的分化及释放的细胞因子有？
　　活化的CD4+T0细胞通过IL4作用，增殖分化为TH2细胞，可释放IL4,5,6,9，10，13..其中的IL4，5还能诱导IgE生成和嗜酸性粒细胞活化。
　　提示大家：要记住TH1,2共同分泌的细胞因子为：IL3（白介素3）,GM-CSF（粒-单集落刺激因子
　　3）TH3细胞：对免疫应答起负调节作用。分泌转化生长因子β（TGFβ）抑制Thl细胞介导的免疫应答和炎症反应（要和Tr细胞区分开来，通过IL-10抑制巨噬细胞，抑制TH1细胞）
　　（2）CD4+抑制性T细胞CD4+TS：分泌抑制性细胞因子，抑制T细胞功能（同CD8+抑制性T细胞TS。）
　　B淋巴细胞
　　（1）来源骨髓（鸟类这个器官是法氏囊）
　　/卵黄囊始祖细胞（或称淋巴样前体细胞）在骨髓中分化成B细胞。注意卵黄囊是B细胞分化的最早部位。
　　（2）B细胞的外周血含量：B细胞约占外周血中的淋巴细胞总数的5%-15%。和NK细胞比值相似，约5%-10%。
　　（3）B发育过程是：
　　幼稚B细胞仅表达SmIgM
　　幼稚B细胞和抗原结合可发生抑制信号引起B细胞耐受；
　　成熟的B细胞表达SmIgM和SmIgD。所以SmIgD是B细胞分化成熟的标志。还要记住如果体外实验时，用抗μ链抗体可活化的细胞是B细胞. （因为其表达的是SmIgM,其重链是μ链。）注意不是前B细胞表达的μ链。
　　浆细胞：成熟B细胞在骨髓中接受抗原刺激后在TH2细胞分泌的细胞因子作用下增殖分化形成的终末细胞。即浆细胞。浆细胞需要巨噬细胞的辅助才能产生抗体，所以与抗体产生的细胞除了浆细胞外还需要巨噬细胞。请记住参与体液免疫的细胞为T，B，APC（如巨噬细胞等）细胞。
　　（4）B细胞属于重要的专职抗原呈递细胞之一（巨树B）。特点为
　　B细胞是呈递低浓度抗原最有效的APC
　　也是再次免疫应答的主要抗原递呈细胞。
　　B淋巴细胞的主要表面标志有
　　1.BCR: 
　　BCR定义，地位：B细胞抗原受体，是B细胞表面的膜表面免疫球蛋白。SmIg是B细胞最重要和特征性的表面标志，为结合抗原的部位。但不能传递抗原刺激产生的信号。
　　BCR复合体定义：SmIg和Igα（CD79α）和Igβ（CD79β）构成BCR复合体。
　　类型：膜表面球蛋白在成熟B细胞表面主要有单体IgM和IgD两种分子，具体在B细胞发育中谈到了。
　　功能：BCR识别抗原的构像决定簇。（这在抗原一章讲的非常清楚了）
　　BCR多样性机制：注意B,T细胞都是特异性抗原受体细胞。也就是都有抗原识别受体。BCR的多样性或抗体的多样性的机制是：
　　（1）胚系中有多种V，（D），J基因片段
　　（2）V，（D），J组合的多样性
　　（3）N区插入
　　（4）L链，H链相互随机配对
　　（5）体细胞突变
　　注意：复习一下TCR的V区具有高度的多样性，主要是由为数不多的V区胚系基因片段组合拼接而成。前后一块记忆不容易忘记。
　　现我们将TCR和BCR的特点总结为下表，大家可以通过它能加深记忆。
　　TCR和BCR的比较图
　　
　　2 Igα/Igβ：又称CD79a和CD79b，
　　1）稳定作用，稳定BCR及 抗原识别第一信号传递
　　2）作为主要的信号传导分子，转导抗原和BCR结合所产生的信号
　　3）参与膜表面球蛋白mIg链的表达和转运。
　　3 活化辅助受体CD19: 
　　稳定作用：
　　CD19,21,81，leu-13结合共同组成B细胞活化的辅助受体（记忆方法：和1有关），辅助B细胞结合抗原，调节B细胞活化。
　　CD19和CD20同为人B细胞特有的表面标志。是所有B淋巴细胞（包括前B淋巴细胞上的分化抗原）具有的分化抗原。
　　表达于成熟B淋巴细胞上 CD分子有：CD19，20，21，22，（即CD19-CD22），CD45
　　4活化辅助受体：补体受体：（CR1，CR2）
　　CD21（CR2） /C3d受体/EBV受体- 配体是C3d,EBV（CR2=CD21=C3d=EBV：2，21，EB，3d）
　　所以能和病毒结合的分子有：CD4（HIV），CD21（EBV）
　　谈到CR2（补体受体2），将CR1（补体受体1）
　　CD35（CR1）- 配体是C3b它属于B细胞免疫粘附受体（CR1CD35,C3b:1，35，3b）
　　连起来一块记忆：CR，2，21，EB，3d;CR，1,35,3b
　　抗体致敏红细胞EA结合补体C3b,可形成EAC复合物B细胞通过表面C3b受体（CR1）和EAC中的C3b（CR1）结合可以形成以B细胞为中心的EAC玫瑰花结；T细胞不表达C3b受体，因此EAC玫瑰花结试验可以用来鉴定T，B细胞。
　　注意利用这个标记形成的是EAC花环，要和IgGFc受体形成的EA花环区分开来。也要和T细胞的E花环（CD2=E受体=LFA2,配体是LFA3=CD58）区分开来
　　5IgGFc受体（FcγRII/CD32:配体是IgGFc段可形成EA花环。
　　6B细胞协同刺激分子CD40: 是B细胞分化成熟中十分重要的CD分子。配体是T细胞上的CD40L（gp39）为协同刺激分子。能诱导Ig类别转换的分子。是B细胞活化的第二信号。和CD80,CD86同为协同刺激分子，提供B细胞激活的第二信号。
　　7协同刺激分子CD80（B7）配体是CD28（见T细胞表面标志）
　　8MHCI（HLAI）：配体是CD8。抗原提呈作用
　　9MHCII（HLAII）：配体是CD4。抗原提呈作用
　　10丝裂原受体：配体是（金黄色葡萄球菌蛋白A）SPA,LPS（细菌内毒素）,PWM（T细胞上也有的表面标志）,促进B细胞增殖，用于检测B细胞功能。
　　T细胞和B细胞有丝分裂原受体分布图
　　
　　11细胞因子受体（T细胞上也有的表面标志）：配体细胞因子，调节B细胞功能。
　　B细胞表面标记可以看下表进行加强记忆。
　　
　　小结：T淋巴细胞和B淋巴细胞共同的受体为：抗原识别受体：丝裂原受体（PWM受体），IL2受体，归巢受体，，细胞因子受体，等
　　B细胞分类
　　根据表面标志和功能将B细胞分为B1（CD5+）和B2（CD5-）（成熟B细胞）两个亚群
　　1.B1和B2特点比较记忆：
　　来源特点
　　分布特点：
　　初次产生时间。
　　参与应答类型
　　表面标记，识别抗原类型，产生抗体类型：
　　小结：
　　T细胞可以根据CD4和CD8分子的表达分为TH细胞和CTL细胞；B细胞可根据CD5分子的表达分为B1和B2细胞。
　　APC抗原呈递细胞
　　概念：抗原呈递细胞APC是指能够摄取，加工，处理抗原，并将抗原呈递T,B细胞的一类免疫细胞。
　　分类特点：
　　包括专职APC和非专职APC：
　　（一）专职APC: 
　　这里谈一下树突状细胞： 
　　（1）树突状细胞：
　　具有强的抗原呈递作用（为功能最强的专职抗原呈递细胞，其中抗原能力最强的树突状细胞是胸腺内DC），
　　树突状细胞的表面分子有：抗原递呈分子（MHCI,MHCII）, 组成性表达MHCII分子。是目前发现的唯一能激活未至敏的初始型T细胞的APC.共刺激因子，粘附分子。
　　（2）非专职APC: 
　　朗指纤维皮肿毒:， 
　　表面标志：MHCI,和或MHCII分子，粘附分子。
　　（3）APC呈递抗原的过程：包括外源性抗原提呈过程和内源性提呈过程。
　　1）内源性抗原提呈过程（胞质溶胶体或MHCI类途径）：
　　内源性抗原（：如病毒感染或肿瘤细胞合成的蛋白）
　　被胞质溶胶中的蛋白酶体（LMP：小分子聚合多肽体）降解为小分子抗原肽后（变成含有8-13个氨基酸被TAP（抗原肽转运体）转运到内质网，和MHCI类分子结合，形成抗原肽/MHCI类分子复合物，
　　转运到APC表面，供CD8+CTL识别
　　

　　2.MHC分子对抗原的交叉提呈现象
　　抗原的交叉提呈也称交叉致敏，主要是指抗原提呈细胞能够将外源性抗原摄取加工和处理并通过MHCI类途径提呈给CD8+细胞。 （原本MHCI类途径是处理内源性抗原的，现在变为处理外源性抗原，则为交叉提呈现象）